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巨噬细胞(Macrophage)

时间：2024-06-11 09:02:24 点击：3854次

简介

巨噬细胞（缩写为M φ、MΦ或MP）（希腊语：大食者，源自希腊语μακρός ( makrós ) = 大，φαγεῖν ( phagein)=吃）是先天免疫系统的一种白细胞，可吞噬和消化表面不具有健康体细胞特有蛋白质的病原体，如癌细胞、微生物、细胞碎片和外来物质。该过程称为吞噬作用，可保护宿主免受感染和损伤。

巨噬细胞几乎存在于所有组织中，它们通过变形虫运动巡查潜在病原体。它们在整个身体中以各种形式（具有各种名称）存在（例如组织细胞、库普弗细胞、肺泡巨噬细胞、小胶质细胞等），但它们都是单核吞噬细胞系统的一部分。除了吞噬作用之外，它们在非特异性防御（先天免疫）中发挥关键作用，并且通过募集其他免疫细胞（如淋巴细胞）来帮助启动特异性防御机制（适应性免疫）。例如，它们作为T细胞的抗原呈递者发挥着重要作用。在人类中，功能失调的巨噬细胞会导致严重的疾病，如慢性肉芽肿病，从而导致频繁感染。

除了增加炎症和刺激免疫系统之外，巨噬细胞还发挥着重要的抗炎作用，并可通过释放细胞因子来降低免疫反应。促进炎症的巨噬细胞称为 M1 巨噬细胞，而减少炎症和促进组织修复的巨噬细胞称为 M2 巨噬细胞。这种差异反映在它们的代谢上； M1 巨噬细胞具有将精氨酸代谢为“杀手”分子一氧化氮的独特能力，而 M2 巨噬细胞具有将精氨酸代谢为“修复”分子鸟氨酸的独特能力。然而，随着进一步的复杂性被发现，这种二分法最近受到了质疑。

人类巨噬细胞直径约为 21 微米（0.00083 英寸），由组织中的单核细胞分化产生。它们可以通过流式细胞术或免疫组织化学染色通过其特异性表达的蛋白质（例如CD14、CD40、CD11b、CD64、F4/80（小鼠）/ EMR1（人类）、溶菌酶M、MAC-1 /MAC-3 和CD68 ）来识别。

巨噬细胞于1884年由俄罗斯帝国动物学家埃利·梅契尼科夫首次发现并命名。

结构类型

大多数巨噬细胞驻扎在微生物入侵或外来颗粒积聚可能发生的战略要地。这些细胞作为一个整体被称为单核吞噬细胞系统，以前被称为网状内皮系统。每种类型的巨噬细胞根据其位置都有一个特定的名称：

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关于库普弗细胞的研究受到阻碍，因为在人类中，库普弗细胞只能从活检或尸检中获得进行免疫组织化学分析。从大鼠和小鼠中，它们很难分离，经过纯化后，从一只小鼠中只能获得大约 500 万个细胞。

巨噬细胞可以在器官内表达特定于该器官功能的旁分泌功能。例如，在睾丸中，巨噬细胞已被证明能够通过分泌25-羟基胆固醇与睾丸间质细胞相互作用，25-羟基胆固醇是一种可以被邻近睾丸间质细胞转化为睾酮的氧固醇。此外，睾丸巨噬细胞可能参与在睾丸中创造免疫特权环境，并在睾丸炎症期间介导不育症。

巨噬细胞可根据基本功能和激活方式进行分类。根据这一分类，巨噬细胞包括经典激活型 (M1) 巨噬细胞、伤口愈合型巨噬细胞（也称为替代激活型 (M2) 巨噬细胞）和调节性巨噬细胞(Mregs)。

发展

成人健康组织中的巨噬细胞要么来自循环单核细胞，要么在出生前就已建立，然后在成年生活中独立于单核细胞而维持。相反，在患病部位积聚的大多数巨噬细胞通常来自循环单核细胞。白细胞外渗描述了单核细胞在变成巨噬细胞时通过血管内皮进入受损组织的过程。单核细胞通过趋化作用被化学物质吸引到受损部位，而一系列刺激因素包括受损细胞、病原体和受损部位的巨噬细胞释放的细胞因子。在某些部位，如睾丸，巨噬细胞已显示出通过增殖来填充器官。与短命的中性粒细胞不同，巨噬细胞在体内存活的时间更长，可达数月。

功能

吞噬作用

巨噬细胞是专业的吞噬细胞，高度专业化地清除垂死或死亡的细胞和细胞碎片。这一作用在慢性炎症中很重要，因为炎症的早期阶段以中性粒细胞为主，中性粒细胞成熟后会被巨噬细胞吞噬。

中性粒细胞首先被吸引到一个部位，在那里发挥功能并死亡，然后它们或其中性粒细胞胞外陷阱被巨噬细胞吞噬。到达该部位后，在衰老过程之后和最初的 48 小时后，第一波中性粒细胞会刺激巨噬细胞的出现，从而这些巨噬细胞会吞噬衰老的中性粒细胞。

在很大程度上，死亡细胞的清除是由固定的巨噬细胞来处理的，这些巨噬细胞会停留在肺、肝、神经组织、骨骼、脾脏和结缔组织等战略位置，吞噬病原体等外来物质，并在需要时招募额外的巨噬细胞。

当巨噬细胞吞噬病原体时，病原体会被困在吞噬体中，然后吞噬体会与溶酶体融合。在吞噬溶酶体中，酶和有毒过氧化物会消化病原体。然而，有些细菌，如结核分枝杆菌，对这些消化方法产生了抵抗力。伤寒沙门氏菌在体内诱导宿主巨噬细胞进行吞噬，并通过溶酶体作用抑制消化，从而利用巨噬细胞进行自身复制并导致巨噬细胞凋亡。巨噬细胞可以消化 100 多种细菌，然后最终因自身的消化化合物而死亡。

在先天免疫反应中的作用

当病原体入侵时，组织驻留巨噬细胞是第一批作出反应的细胞之一。组织驻留巨噬细胞的两个主要作用是吞噬入侵的抗原，并分泌促炎细胞因子来诱导炎症并招募其他免疫细胞到该部位。

吞噬病原体

巨噬细胞可以通过受体介导的吞噬作用将抗原内化。巨噬细胞具有多种模式识别受体(PRR)，可以识别病原体的微生物相关分子模式(MAMP)。许多 PRR，例如Toll 样受体(TLR)、清道夫受体(SR)、C 型凝集素受体等，可以识别病原体并进行吞噬作用。巨噬细胞还可以通过调理素间接识别病原体并进行吞噬作用，调理素是附着在病原体上并对其进行标记以进行吞噬的分子。调理素可在吞噬过程中引起巨噬细胞和病原体之间更强的粘附，因此调理素往往会增强巨噬细胞的吞噬活性。补体蛋白和抗体都可以结合抗原并对其进行调理。巨噬细胞具有补体受体 1 (CR1) 和 3 (CR3)，它们分别识别病原体结合的补体蛋白 C3b 和 iC3b，以及可结晶片段 γ 受体 (FcγR)，它们可识别抗原结合免疫球蛋白 G (IgG) 抗体的可结晶片段 (Fc) 区。在吞噬和消化病原体时，巨噬细胞会经历呼吸爆发，消耗更多的氧气来提供产生活性氧 (ROS) 和其他抗菌分子所需的能量，这些抗菌分子可以消化所消耗的病原体。

细胞因子分泌

PRR 对 MAMP 的识别可激活组织驻留巨噬细胞，从而分泌促炎细胞因子，从而募集其他免疫细胞。在 PRR 中，TLR 在导致细胞因子产生的信号转导中起主要作用。 MAMP 与 TLR 的结合会触发一系列下游事件，最终激活转录因子NF-κB，并导致几种促炎细胞因子基因的转录，包括IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-12B和I 型干扰素，如 IFN-α 和 IFN-β。在系统性方面，IL-1β、IL-6 和 TNF-α 会诱发发烧并启动急性期反应，其中肝脏会分泌急性期蛋白。在局部，IL-1β和TNF-α引起血管扩张，血管上皮细胞之间的间隙扩大，上皮细胞上细胞表面粘附分子上调，诱导白细胞外渗。

中性粒细胞是巨噬细胞招募的第一批免疫细胞之一，它们通过渗出离开血液并到达感染部位。巨噬细胞分泌许多趋化因子，如CXCL1、CXCL2和CXCL8 (IL-8)，这些趋化因子可吸引中性粒细胞到感染部位。在免疫反应结束时，中性粒细胞完成吞噬并清除抗原后，它们会发生凋亡，而巨噬细胞会从血液单核细胞中被招募来帮助清除凋亡碎片。

巨噬细胞还通过趋化因子（如CCL2、CCL4、CCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL10和CXCL11 ）募集其他免疫细胞，如单核细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和 T 细胞。巨噬细胞与树突状细胞一起，通过分泌I 型干扰素（IFN-α 和 IFN-β）和IL-12帮助激活自然杀伤 (NK) 细胞。IL-12 与IL-18作用，刺激 NK 细胞产生促炎细胞因子干扰素 γ (IFN-γ)，而 NK 细胞是适应性免疫系统激活前 IFN-γ 的重要来源。 IFN-γ 通过在巨噬细胞中诱导更具侵袭性的表型来增强先天免疫反应，从而使巨噬细胞能够更有效地杀死病原体。

巨噬细胞分泌的一些 T 细胞趋化因子包括CCL5、CXCL9、CXCL10和CXCL11。

在适应性免疫中的作用

巨噬细胞是专业的抗原呈递细胞 (APC)，这意味着它们可以将吞噬抗原的肽呈递到细胞表面的主要组织相容性复合体 (MHC) II 分子上，以供 T 辅助细胞使用。巨噬细胞不是从未被激活过的幼稚 T 辅助细胞的主要激活剂，因为组织驻留巨噬细胞不会前往幼稚 T 辅助细胞所在的淋巴结。虽然巨噬细胞也存在于淋巴结等次级淋巴器官中，但它们并不驻留在 T 细胞区，也不能有效激活幼稚 T 辅助细胞。淋巴组织中的巨噬细胞更多地参与摄取抗原并阻止其进入血液，以及吸收凋亡淋巴细胞的碎片。因此，巨噬细胞主要与离开淋巴结并到达感染部位的先前激活的 T 辅助细胞或组织驻留记忆 T 细胞相互作用。

巨噬细胞提供 T 辅助细胞活化所需的两种信号：1）巨噬细胞呈递抗原肽结合的 MHC II 类分子，以供相应的T 细胞受体(TCR) 识别；2）PRR 对病原体的识别会诱导巨噬细胞上调共刺激分子CD80和CD86（也称为B7），它们与T 辅助细胞上的CD28结合以提供共刺激信号。这些相互作用使 T 辅助细胞能够实现完整的效应功能，并为 T 辅助细胞提供持续的存活和分化信号，防止它们因缺乏 TCR 信号而凋亡。例如， T 细胞中的IL-2信号会上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，但 T 细胞产生 IL-2 和高亲和力 IL-2 受体IL-2RA都需要来自 TCR 识别 MHC 结合抗原的持续信号。

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小鼠体内的巨噬细胞伸展“臂”

在肌肉再生中的作用

要了解巨噬细胞在肌肉修复、生长和再生中的重要性，第一步就是了解在损伤性肌肉使用开始时，有两波巨噬细胞——有直接影响肌肉修复的亚群，也有不直接影响的亚群。第一波是吞噬细胞群，在肌肉使用增加的时期出现，足以引起肌肉膜溶解和膜炎症，它们可以进入并降解受损肌纤维的内容物。这些早期入侵的吞噬巨噬细胞在某种形式的肌肉细胞损伤或重新加载后约 24 小时达到最高浓度。它们的浓度在 48 小时后迅速下降。第二组是分布在再生纤维附近的非吞噬细胞类型。这些细胞在两到四天之间达到峰值，并在肌肉组织重建期间持续升高数天。第一个亚群对修复肌肉没有直接益处，而第二个非吞噬细胞群则有直接益处。

人们认为巨噬细胞会释放可溶性物质来影响肌肉的增殖、分化、生长、修复和再生，但目前尚不清楚产生这些影响的因子。已知巨噬细胞参与促进组织修复并不局限于肌肉；它们在受伤后的愈合过程阶段积聚在许多组织中。

在伤口愈合中的作用

巨噬细胞对伤口愈合至关重要。受伤后第二天，它们取代多形核中性粒细胞成为伤口中的主要细胞。血小板和其他细胞释放的生长因子将单核细胞从血液中吸引到伤口部位，然后通过血管壁进入伤口区域。伤口中的单核细胞数量在受伤后一到一天半达到峰值。一旦它们进入伤口部位，单核细胞就会成熟为巨噬细胞。脾脏中储备着人体一半的单核细胞，随时准备部署到受伤组织。

巨噬细胞的主要作用是吞噬细菌和受损组织，它们还通过释放蛋白酶清创受损组织。巨噬细胞还会分泌许多因子，如生长因子和其他细胞因子，尤其是在受伤后的第三和第四天。这些因子吸引参与愈合增殖阶段的细胞到该区域。巨噬细胞也可能抑制收缩期。周围环境中的低氧含量会刺激巨噬细胞产生诱导和加速血管生成的因子它们还会刺激细胞使伤口重新上皮化，产生肉芽组织，并沉积新的细胞外基质。需要更好的来源]通过分泌这些因子，巨噬细胞有助于推动伤口愈合过程进入下一阶段。

在肢体再生中的作用

科学家已经阐明，巨噬细胞除了吞噬物质碎片外，还参与了蝾螈的典型肢体再生。他们发现，从蝾螈体内去除巨噬细胞会导致肢体再生失败和疤痕反应。

在色素保留中的作用

噬黑素细胞是一类组织驻留巨噬细胞，能够从细胞外吸收色素，无论是生物体本身的还是外源性的（比如纹身）。与合成黑素体并包含其各个发育阶段的树突状连接黑素细胞不同，噬黑素细胞只在溶酶体样吞噬体中积聚被吞噬的黑色素。这种情况会反复发生，因为死亡的真皮巨噬细胞中的色素会被其继任者吞噬，从而将纹身保存在同一位置。

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噬黑素细胞H&E 染色

在组织稳态中的作用

每种组织都有自己特有的驻留巨噬细胞群，它们与基质和功能组织相互连接。这些驻留巨噬细胞是固着的（非迁移性的），提供必需的生长因子来支持组织的生理功能（例如肠道中的巨噬细胞-神经元串扰），并能主动保护组织免受炎症损伤。

临床意义

由于其在吞噬作用中的作用，巨噬细胞参与了许多免疫系统疾病。例如，它们参与肉芽肿的形成，肉芽肿是一种炎症性病变，可能由许多疾病引起。例如，已经描述了一些吞噬作用和巨噬细胞功能低下的疾病，这些疾病大多很少见。

作为细胞内病原体的宿主

巨噬细胞作为吞噬性免疫细胞，负责吞噬病原体并消灭它们。一些病原体会破坏这一过程，转而生活在巨噬细胞内。这为病原体提供了一个隐藏在免疫系统之外的环境，并允许其复制。[需要引证]

具有这种行为的疾病包括结核病（由结核分枝杆菌引起）和利什曼病（由利什曼原虫引起）。[需要引用]

为了尽量降低成为细胞内细菌宿主的可能性，巨噬细胞进化出了防御机制，例如诱导一氧化氮和活性氧中间体，这些中间体对微生物具有毒性。巨噬细胞还进化出了限制微生物营养供应和诱导自噬的能力。

心脏病

巨噬细胞是参与形成动脉粥样硬化进行性斑块病变的主要细胞。

急性心肌梗死发生后，巨噬细胞会局部募集。这些巨噬细胞的功能是清除碎片、凋亡细胞，并为组织再生做准备。巨噬细胞可预防低钾血症小鼠因缺血引起的室性心动过速。

HIV感染

巨噬细胞也在人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染中发挥作用。与T 细胞一样，巨噬细胞也会感染 HIV，甚至成为病毒在全身持续复制的储存器。HIV 可以通过 gp120 与 CD4 和第二个膜受体 CCR5（一种趋化因子受体）结合进入巨噬细胞。循环单核细胞和巨噬细胞都是病毒的储存器。巨噬细胞比 CD4+ T 细胞更能抵抗 HIV-1 感染，尽管不同巨噬细胞亚型对 HIV 感染的敏感性不同。

癌症

巨噬细胞可以通过促进肿瘤细胞增殖和侵袭、促进肿瘤血管生成和抑制抗肿瘤免疫细胞来促进肿瘤的生长和进展。巨噬细胞释放的肿瘤坏死因子(TNF)-α等炎症化合物可激活基因开关核因子 κB。然后，NF-κB 进入肿瘤细胞核，开始产生阻止细胞凋亡、促进细胞增殖和炎症的蛋白质。此外，巨噬细胞是许多促血管生成因子的来源，包括血管内皮因子(VEGF)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF/CSF1) 和IL-1和IL-6，进一步促进肿瘤的生长。

研究表明巨噬细胞能浸润多种肿瘤。它们的数量与某些癌症的不良预后相关，包括乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌、脑癌和前列腺癌。一些肿瘤还能产生一些因子，包括 M-CSF/CSF1、MCP-1/CCL2和血管紧张素 II，这些因子可触发肿瘤中巨噬细胞的扩增和动员。此外，肿瘤引流淋巴结中的包膜下窦巨噬细胞可以通过控制肿瘤衍生物质的扩散来抑制癌症进展。

癌症治疗

实验研究表明，巨噬细胞可以影响所有治疗方式，包括手术、化疗、放疗、免疫疗法和靶向疗法。巨噬细胞可以对治疗结果产生积极和消极影响。巨噬细胞可以以不同的方式发挥保护作用：它们可以在杀死这些细胞的治疗后清除死亡的肿瘤细胞（这一过程称为吞噬作用）；它们可以作为某些抗癌药物的药库；它们还可以被某些疗法激活以促进抗肿瘤免疫。巨噬细胞还可以以几种方式造成伤害：例如，它们可以抑制各种化疗放射疗法和免疫疗法。由于巨噬细胞可以调节肿瘤进展，因此目前正在癌症患者中测试减少这些细胞数量或操纵其表型的治疗策略。然而，巨噬细胞也参与抗体介导的细胞毒作用 (ADCC)，这种机制被认为对某些癌症免疫治疗抗体很重要。

肥胖症

研究发现，肥胖脂肪组织中促炎巨噬细胞数量增加会导致肥胖并发症，包括胰岛素抵抗和 2 型糖尿病。

因此，调节脂肪组织巨噬细胞的炎症状态被认为是治疗肥胖相关疾病的一个可能治疗靶点。尽管脂肪组织巨噬细胞受交感神经支配的抗炎稳态控制，但使用ADRB2 基因敲除小鼠进行的实验表明，这种作用是通过调节脂肪细胞功能间接发挥的，而不是通过直接激活β-2 肾上腺素能受体发挥的，这表明肾上腺素能刺激巨噬细胞可能不足以影响肥胖中的脂肪组织炎症或功能。

在CCR2缺陷小鼠的脂肪组织中，嗜酸性粒细胞数量增加，替代性巨噬细胞活化程度更高，并且倾向于表达 2 型细胞因子。此外，当小鼠因高脂肪饮食而变得肥胖时，这种影响会加剧。这部分是由于脂肪细胞坏死引起的巨噬细胞表型转换。在肥胖个体中，一些脂肪细胞破裂并发生坏死性死亡，这导致驻留的 M2 巨噬细胞转换为 M1 表型。这是与肥胖相关的低度全身性慢性炎症状态的原因之一。

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